глава виды мутаций

1.2 Причины мутаций

Мутации делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации происходят самопроизвольно в течение всей жизни организма в нормальных условиях окружающей среды с частотой примерно на нуклеотид на поколение клеток.

Индуцированные мутации называются наследственными изменениями в геноме, которые возникают в результате определенных мутагенных эффектов в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.
Мутации появляются постоянно во время процессов, происходящих в живой клетке. Основными процессами, приводящими к возникновению мутаций, являются репликация ДНК, репарация ДНК, транскрипция и нарушения генетической рекомбинации.
Связь мутаций с репликацией ДНК. Многие спонтанные химические изменения в нуклеотидах приводят к мутациям, которые происходят во время репликации. Например, из-за дезаминирования цитозина, противоположного ему, урацил может быть включен в цепь ДНК (вместо канонической пары C-G образуется пара U-G). Когда ДНК реплицируется напротив урацила, аденин включается в новую цепь, образуется пара UA, и при следующей репликации она заменяется парой ТА, то есть происходит переход (точечная смена пиримидина на другой пиримидин или пурина к другому пурину).
Связь мутаций с рекомбинацией ДНК. Из процессов, связанных с рекомбинацией, неравное кроссинговер чаще всего приводит к мутациям. Это обычно происходит, когда в хромосоме есть несколько дублированных копий исходного гена, которые сохраняют сходную нуклеотидную последовательность. В результате неравного кроссинговера происходит дупликация в одной из рекомбинантных хромосом и делеция в другой.
Связь мутаций с репарацией ДНК. Спонтанное повреждение ДНК встречается довольно часто, такие события происходят в каждой клетке. Чтобы устранить последствия таких травм, существуют специальные механизмы восстановления (например, вырезают ошибочный участок ДНК и восстанавливают исходный участок в этом месте). Мутации возникают только тогда, когда механизм ремонта по какой-то причине не работает или не справляется с устранением повреждений. Мутации, возникающие в генах, кодирующих белки, ответственные за репарацию, могут привести к многократному увеличению (эффект мутатора) или уменьшению (эффект антимутатора) частоты мутаций других генов. Таким образом, генные мутации во многих ферментах системы эксцизионной репарации приводят к резкому увеличению частоты соматических мутаций у человека, а это, в свою очередь, приводит к развитию пигментной ксеродермии и злокачественных опухолей кожного покрова. Мутации могут возникать не только во время репликации, но и во время восстановления - восстановления иссечения или пострепликативного.
Модели мутагенеза. В настоящее время существует несколько подходов для объяснения природы и механизмов образования мутаций. В настоящее время общепринятой является полимеразная модель мутагенеза. Он основан на идее, что единственной причиной образования мутаций являются случайные ошибки в ДНК-полимеразах. В таутомерной модели мутагенеза, предложенной Уотсоном и Криком, впервые была высказана идея, что мутагенез основан на способности оснований ДНК находиться в различных таутомерных формах. Процесс образования мутаций рассматривается как чисто физико-химическое явление. Полимеразно-таутомерная модель ультрафиолетового мутагенеза основана на идее, что образование димеров цис-циклобутан-пиримидина может изменять таутомерное состояние их оснований. Изучен подверженный ошибкам и SOS синтез ДНК, содержащей димеры цис-син циклобутан-пиримидина. Есть и другие модели.
Полимеразная модель мутагенеза. В полимеразной модели мутагенеза считается, что единственной причиной мутации являются спорадические ошибки в ДНК-полимеразах. Первая полимеразная модель ультрафиолетового мутагенеза была предложена Бреслером. Он предположил, что мутации являются результатом того факта, что ДНК-полимеразы, противоположные фотодимерам, иногда вставляют некомплементарные нуклеотиды. В настоящее время эта точка зрения является общепринятой. Известно правило, согласно которому напротив поврежденных участков ДНК-полимеразы чаще всего внедряются аденины. Полимеразная модель мутагенеза объясняет природу мутаций-мишеней при замещении оснований.
Модель таутомерного мутагенеза. Уотсон и Крик предположили, что спонтанный мутагенез основан на способности оснований ДНК трансформироваться при определенных условиях в неканонические таутомерные формы, которые влияют на природу спаривания оснований. Эта гипотеза привлекла внимание и активно развивалась. Редкие таутомерные формы цитозина были обнаружены в кристаллах основания нуклеиновой кислоты, облученных ультрафиолетом. Результаты многочисленных экспериментальных и теоретических исследований ясно показывают, что основания ДНК могут переходить из канонических таутомерных форм в редкие таутомерные состояния. Была проделана большая работа по исследованию редких таутомерных форм оснований ДНК. Используя квантово-механические расчеты и метод Монте-Карло, было показано, что таутомерное равновесие в цитозинсодержащих димерах и в цитозин гидрате смещено в сторону их иминоформ как в газовой фазе, так и в водном растворе. На этом основании объясняется ультрафиолетовый мутагенез. В паре гуанин-цитозин будет стабильным только одно редкое таутомерное состояние, в котором атомы водорода первых двух водородных связей, ответственных за спаривание оснований, одновременно изменяют свои позиции. А поскольку положения атомов водорода, участвующих в спаривании оснований Уотсона-Крикова, изменяются, результатом может быть образование мутаций изменения основания, переходы от цитозина к тимину или образование гомологичных трансверсий от цитозина к гуанину. Участие редких таутомерных форм в мутагенезе неоднократно обсуждалось.
Другие модели мутагенеза. Полтев и др. Предложен и обоснован молекулярный механизм распознавания полимеразами комплементарных пар оснований нуклеиновых кислот. На основе этой модели было изучено несколько паттернов спонтанного и базисного мутагенеза. Формирование мутаций замещения оснований объясняется в предположении, что основной причиной мутагенеза является образование неканонических пар оснований, таких как пары Хугстина.
Считается, что одной из причин образования мутаций в замещении оснований является дезаминирование 5-метилцитозина, который может вызывать переходы от цитозина к тимину. Из-за дезаминирования цитозина напротив него урацил может быть включен в цепочку ДНК (вместо канонической пары C-G образуется пара U-G). Когда ДНК реплицируется против урацила, аденин включается в новую цепь, образуется пара UA, и при следующей репликации она заменяется парой ТА, то есть происходит переход (точечная смена пиримидина на другой пиримидин или пурина к другому пурину).

4.